誘發小膠質細胞免疫反應，導致腦內I型干擾素過度分泌引起炎癥

　　◎本報記者 葉 青 通 訊 員 李偉苗 李蘇梅

　　阿爾茨海默病是一種起病隱匿的神經退行性疾病，發病原因尚未明確。目前臨床上尚缺乏有效的治愈方法或藥物。隨著研究的深入，科學家在治療該病的有效方法和藥物方面不斷取得新進展。

　　近日，暨南大學生命科學技術學院細胞系王一飛教授團隊研究揭示阿爾茨海默病的小膠質細胞高表達Mamdc2基因，該基因促進了嗜神經病毒感染小膠質細胞誘導的先天性抗病毒免疫，為理解阿爾茨海默病和單純皰疹病毒1型之間的聯系機制提供了新線索。相關研究成果刊發在《感染病雜志》上。

　　小膠質細胞的免疫反應與阿爾茨海默病有關

　　2016年《柳葉刀》雜志公布的全球疾病負擔研究顯示，阿爾茨海默病在中國疾病負擔中排名第八。“對于阿爾茨海默病的發病機理，目前全球仍不清楚。其治療手段極其有限，藥物研發也都失敗了。”王一飛說。

　　人類單純皰疹病毒（HSV）是人體中普遍存在的病原體，它包括單純皰疹病毒1型和單純皰疹病毒2型兩種血清型。王一飛團隊研究皰疹病毒已長達20余年。“原來大家認為皰疹病毒對人體的危害性不大，但近年來大量研究表明，單純皰疹病毒1型感染在神經退行性疾病中起到一定的作用。”王一飛介紹。

　　“單純皰疹病毒1型是與阿爾茨海默病密切相關的最常見的人類嗜神經病毒，其感染可引起單純皰疹性腦炎，然而單純皰疹病毒1型與阿爾茨海默病之間的聯系機制仍不明確。”王一飛表示，“因此，闡明單純皰疹病毒1型與阿爾茨海默病之間的作用機制具有十分重大的意義。”

　　據介紹，小膠質細胞作為中樞神經系統的巨噬細胞，是抵抗嗜神經病毒感染的關鍵防線。一旦單純皰疹病毒1型感染小膠質細胞，小膠質細胞產生免疫反應，其過度分泌的腦內I型干擾素就可引發神經炎癥，從而可能增加阿爾茨海默病發病的風險。

　　為阿爾茨海默病治療提供新的研究思路和線索

　　王一飛團隊通過分析阿爾茨海默病模型小鼠小膠質細胞的單細胞轉錄組數據，篩選出阿爾茨海默病模型小鼠和單純皰疹病毒1型感染小鼠小膠質細胞中均高表達的基因Mamdc2。

　　“這是一個關鍵基因。分子機制研究發現，Mamdc2通過其第一個MAM結構域與STING相互作用，增強STING的聚合，促進TBK1-IRF3信號通路介導的腦內I型干擾素的激活。”王一飛指出，這些結果表明Mamdc2通過調控STING的聚合促進小膠質細胞的抗病毒天然免疫反應。

　　“我們的研究闡明了Mamdc2的作用，表明Mamdc2是單純皰疹病毒1型感染和阿爾茨海默病發病機制之間的可能聯系。”王一飛闡釋道，首先，通過分析單細胞測序數據，他們發現Mamdc2在阿爾茨海默病模型小鼠小膠質細胞中高度表達，并進一步在單純皰疹病毒1型感染的體內外感染模型中也發現Mamdc2高表達。“高水平的I型干擾素引發的炎癥是阿爾茨海默病的常見癥狀。本研究表明高表達的Mamdc2可能介導I型干擾素的表達，從而引起炎癥反應。”他表示。

　　簡而言之，該研究發現了Mamdc2正向調節小膠質細胞對嗜神經病毒的抗病毒天然免疫反應，為研究嗜神經皰疹病毒感染時小膠質細胞I型干擾素炎癥反應的調節機制提供了新的見解，闡明了Mamdc2調控小膠質細胞的抗病毒天然免疫反應的機制，并為全面解析單純皰疹病毒1型和阿爾茨海默病之間的作用機制提供了新的思路和新的理論依據。

　　“此研究新發現并不是代表我們已找到了阿爾茨海默病的治療方法，但它提供了新的研究思路和線索，相當于為阿爾茨海默病的治療找到了一條新路徑，該路徑能否行得通，還需繼續研究下去。”王一飛說。